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深入挖掘杜兴肌营养不良的差异

UT西南研究小组已对小鼠骨骼肌中的基因活性进行了分类,将健康的动物与携带导致人的杜氏肌营养不良症(DMD)的基因突变的动物进行了比较。这项发现最近在PNAS上在线发布,可能会导致这种毁灭性的疾病的新治疗方法以及对影响肌肉发育的因素的见解。

了解活动的基因可以对影响身体不同组织病理学揭示。但是,UTSW分子生物学教授Rhonda Bassel-Duby博士说,由于与其他组织类型的关键区别,研究骨骼肌一直是一个挑战。而不是含有单个细胞核,其控制的基因的活性,骨骼肌肌纤维可包含数百个核。尚不清楚在所有这些核中激活了哪些基因,因此不清楚健康骨骼肌组织和受DMD影响的组织之间的基因表达如何不同。

为了回答这些问题,巴塞尔-杜比大学(University of Bassel-Duby)UTSW分子生物学教授兼董事长埃里克·奥尔森(Eric Olson)博士及其同事从胫骨前部分离出组织,该组织是小鼠中的一种肌肉,类似于人类沿着胫骨的一条肌肉。他们从健康动物和使用基因编辑技术生成的DMD小鼠模型中提取了这些样品,以引入通常导致人体内DMD的突变。然后,研究人员从两组动物中分离出肌肉组织。在两组的肌肉纤维中,科学家们根据相似的基因图谱鉴定出14种类型的细胞核。这些核似乎基于其主要的基因活性而执行不同的工作例如维持成熟的肌肉,与神经元或肌腱保持联络或使新的肌肉纤维再生。研究人员还确定了其他类型细胞的细胞核,例如平滑肌细胞,内皮细胞,产生脂肪或结缔组织的细胞以及称为巨噬细胞的免疫细胞。

当研究人员比较健康和DMD小鼠之间这14个不同核的种群时,他们发现了明显的差异。例如,与健康动物相比,患有DMD的动物成熟肌肉核明显更少。相反,它们具有明显更多的巨噬细胞,反映出DMD肌肉中存在的炎症以及健康组织中根本不存在的一类再生细胞。在两组之间,参与神经细胞和肌腱交界的细胞核在基因表达上的差异最大,这表明它们受所有细胞核类型的DMD影响最大。

此外,从DMD动物中分离出的几乎所有肌肉核均具有遍在蛋白途径中的基因活性增强,该途径可标记蛋白质以进行降解,以及激活在凋亡或细胞死亡中起作用的基因的更高活化,这反映了肌肉的降解。表征DMD。

Bassel-Duby指出,这项研究有两个关键局限性:例如,所使用的技术未能揭示出肌肉核在肌肉组织内的位置,这可能为核之间如何相互交流并影响基因提供了有价值的线索。活动。修复引起DMD的基因突变是否可能使基因激活恢复正常还不清楚。她和她的同事计划在以后的研究中对这两个问题进行调查。

她补充说,通过更好地了解健康和患病组织中肌肉纤维的运作方式,研究人员最终可以学会将基因活性控制在最佳水平。作为更近期的目标,确定DMD患者中存在的差异可能会导致新的治疗目标。

Bassel-Duby说:“鉴定这些细胞核中的特定基因活性可能为我们提供以前被忽视的治疗方法的新思路。” “最终,我们最终可以找到防止这些患者肌肉退化并改善生活质量的方法。”

奥尔森补充说:“我们的研究以前所未有的分辨率提供了对杜氏肌营养不良症分子基础的新见解,并突出了在这种疾病中起关键作用的基因和信号通路的集合。” “这项工作为通过药物或基因干预改善该病严重病理后果的新方法打开了大门。”

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