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持久性IFNγ通过BST2消耗祖细胞

当一个人感染后,身体会激活免疫反应来抵抗它。IFNγ是免疫系统产生的炎症分子,有助于抵抗感染。但是,长期暴露于IFNγ会产生不良后果-通过触发其增殖和过度的终末分化,不可逆转地耗尽了血干细胞,包括免疫细胞在内的所有血细胞的祖细胞。由于缺乏免疫细胞,患者最终无法抵抗感染。

贝勒医学院的研究人员研究了IFNγ介导的血液干细胞耗竭的机制,这些干细胞通常是静止的,这意味着它们处于休眠状态,直到被刺激激活。他们在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上表明,IFNγ刺激这些细胞上BST2蛋白的产生,导致它们从静止状态出现,持续增殖并最终耗尽。这些发现表明,调节BST2在血液干细胞上的表达可能提供一种在慢性感染过程中调节这些细胞的活化和/或持久性的手段。

小儿传染病学副教授凯瑟琳·金(Katherine King)博士说:“我们开始调查时就问:'当干细胞与IFNγ相互作用时,发生了什么变化?它们如何影响它们的繁殖或耗竭?'”疾病和Baylor的Dan L Duncan综合癌症中心成员。

血液干细胞位于骨髓中,通常与形成巢状的CAR细胞接触。CAR是支持干细胞健康的护士细胞。

“为了研究活体动物中血液干细胞和CAR细胞的实时相互作用,我们开发了新的小鼠模型,旨在在同一只动物的血液干细胞(红色)和CAR细胞(绿色)中表达不同的荧光蛋白。使我们能够分别并同时在完整的活体骨骼中可视化和跟踪两种细胞类型,”贝勒分子与人类遗传学,病理学和免疫学助理教授Dongsu Park博士说。

研究人员将这种方法与先进的活体动物成像技术相结合,发现正常骨髓中血液干细胞与CAR细胞之间存在紧密的相互作用,但是当暴露于IFNγ时,干细胞却意外地脱离了CAR细胞。

金说:“我们认为IFNγ正在破坏干细胞的静止状态并促进细胞活性。” “我们的下一个实验着眼于这种情况。”

研究人员在干细胞表面寻找在暴露于IFNγ后表达的蛋白质。他们假设,IFNγ诱导的表面蛋白可能促进了干细胞与CAR细胞的分离。

金说:“将其视为干细胞外部的粘性标签,将其拉至其他位置。这就是我们鉴定这种称为BST2的蛋白质的方式。” “实际上,在我们敲除BST2的小鼠中,干细胞没有从巢中重新定位,也没有发生过度的增殖和衰竭,这支持了BST2在这些功能中的作用。”

归位

研究人员还发现,BST2有助于细胞与E-选择素结合,E-选择素是内皮细胞(例如衬在血管壁上的那些)表面的蛋白质。这些发现与归巢有关,归巢是骨髓移植的血液干细胞在受体骨髓中找到回家的过程。

“当我们将它们暴露于IFNγ干细胞的归巢的提高。我们建议有更多的BST2可以帮助干细胞坚持E-选择素对血管内皮细胞,促进通过道口的血液血管到达骨髓,”金说。

“ BST2是一种令人着迷的蛋白,人们对其功能进行了广泛研究,既保护我们的身体免受病毒感染,又在癌症中发挥了作用。令我感到非常兴奋的是,我们是第一个报道BST2在血干细胞中起重要作用的组织”,这是免疫系统体系结构中的最高要求。”第一作者Marcus A. Florez说,他是King实验室Baylor医学科学家培训计划(MD / Ph.D。)的学生。“该项目对包括慢性感染,骨髓衰竭和移植受者在内的多种疾病具有重要意义。”

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