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新型联合疗法可能有助于克服AML中的mTOR耐药性

在1990年代,雷帕霉素(第一种mTOR抑制剂)作为潜在的针对有害细胞增殖的治疗方法出现后不久,许多癌症专家希望针对mTOR的新兴药物将成为急性髓细胞白血病(AML)复发儿童和成人的突破性靶向治疗。 mTOR活性异常高的其他癌症。

但是,涉及三代mTOR抑制剂的大量临床试验发现,癌细胞具有显着的能力来制造躲避这些药物的新细胞。反复的失望部分地解释了为什么多年来用mTOR抑制剂治疗的AML患者出现致命的复发,尽管多年来白血病的结果有很多改善。

辛辛那提儿童医院实验血液学和癌症生物学主任伊征博士说:“克服对治疗的耐药性仍然是白血病治疗的圣杯。” “虽然mTOR是AML和许多癌症的公认靶标,但抑制剂试验并未按预期进行。”

现在,由辛辛那提儿童基金会的Zheng及其同事领导的研究提出了一种提高mTOR抑制剂有效性的新方法。虽然最新的研究是基于小鼠模型,但基于2020年12月21日发表的研究结果,PNAS最终可以改善AML和其他形式癌症患者的预后。

mTOR抑制剂如何触发警报

许多科学家已经记录了雷帕霉素(mTOR)蛋白的机械靶标发挥的多用途作用。该蛋白质参与调节细胞的生长,存活,代谢和免疫。正常的mTOR活性破坏涉及多种类型的癌症和其他疾病。因此,靶向mTOR信号传导途径已成为研究的常客。

辛辛那提儿童基金会(Cincinnati Children's)的最新研究为治疗靶向mTOR时发生的情况提供了新的思路。

“使用新型小鼠模型,我们了解到,删除mTOR基因会促使血液干细胞迅速繁殖,从而打开其他途径继续产生新的血细胞。我们还发现,尽管mTOR抑制了,白血病细胞仍会利用类似的反应继续繁殖研究”,该研究的资深作者Yi Zheng博士说。

攻击mTOR本质上会在造血干细胞(HSC)中发出警报,造血干细胞的作用就像骨髓中的血细胞工厂。作为响应,HSC自身开始过度增殖,从而产生大量新的,重新连接的血细胞。同样,用mTOR抑制剂治疗的重新连接的癌症干细胞也可以使用新的信号途径而非mTOR开始增殖。不久,新的癌细胞使mTOR抑制剂药物失去作用。

击败安全系统

Zheng的团队有点像强盗入侵该银行的警报代码一样,弄清楚了当mTOR基因活性被删除时,小鼠的血液干细胞如何自我重排。

该团队使用包括RNA-seq,ChIP-seq和ATAC-seq在内的遗传分析工具的组合,确定了HSC通过激活ERK / MNK / eIF4E信号通路来响应mTOR的丢失。这增强了RNA聚合酶II的蛋白质翻译,继而增强了c-Myc基因的表达,并使正常的HSC和白血病干细胞都得以繁衍。

好消息?已经知道一些药物可以对抗这种替代的信号通路,这表明联合疗法可以使用mTOR抑制剂直接攻击AML细胞的产生,同时使用其他药物切断替代的产生途径。

共同作者说,可以通过抑制MNK基因,CDK9或c-Myc的活性来抵消mTOR治疗的抗药性。所谓的BET抑制剂可以对抗c-Myc活性。在临床试验中的其他抑制剂可以对抗CDK9。

下一步

郑说,辛辛那提儿童医院的科学家们已经启动了一些准备用于体内试验的联合疗法所需的研究,从而可以进行人体临床试验。这个过程将花费时间,但是由于mTOR抑制剂已经在临床试验中进行了广泛测试,因此研究人员在探索组合疗法方面具有领先优势。

Zheng说,从长远来看,这一发现可能会超出AML,因为mTOR已成为大多数人类癌症(包括实体瘤如脑瘤)公认的靶标。

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