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RNA分子是自己命运的掌握者

在人体的任何给定时刻,在大约30万亿个细胞中,DNA被“读取”为信使RNA分子,这是DNA和蛋白质之间的中间步骤,称为转录。科学家对转录的开始方式有一个很好的认识:称为RNA聚合酶的蛋白质被募集到DNA分子的特定区域,并开始沿着链条浏览,在合成过程中合成mRNA分子。但是这个过程的一部分还不太清楚:细胞如何知道何时停止转录?

现在,怀特海德研究所成员理查德·杨(Richard Young)的实验室的新工作,也是麻省理工学院(MIT)的生物学教授,以及麻省理工学院化学工程,物理和化学教授Arup K. Chakraborty的研究表明,RNA分子本身负责通过反馈回路调节其形成。RNA分子太少,细胞会启动转录以产生更多的RNA。然后,在某个阈值下,太多的RNA分子会导致转录停止。

这项研究于12月16日发表在Cell上,代表了生物学家和物理学家之间的合作,并且提供了对未被翻译成任何蛋白质的数千种RNA的潜在作用的一些见解,这种非编码RNA在哺乳动物中很常见,并且具有几十年来神秘的科学家。

冷凝水问题

Young实验室以前的工作集中在转录浓缩物,即小的细胞液滴上,这些液滴聚集了将DNA转录为RNA所需的分子。实验室的科学家在2018年发现了转录液滴,注意到它们通常在转录开始时形成,并在过程完成几秒钟或几分钟后溶解。

研究人员想知道,控制转录缩合物溶解的力是否可能与它们产生的RNA的化学特性有关,特别是其高度负电荷。如果是这样的话,那将是通过反馈机制调节细胞过程的最新例子。反馈机制是一种优雅,高效的系统,用于细胞中以控制生物功能,例如红细胞的产生和DNA修复。

作为初始测试,研究人员使用了一项体外实验来测试RNA的量是否对冷凝物的形成有影响。他们发现,在细胞中观察到的生理水平范围内,低水平的RNA促进了液滴的形成,而高水平的RNA则阻止了液滴的形成。

在生物学框外思考

考虑到这些结果,Young Lab的博士后,第一作者Ozgur Oksuz和Jon Henninger与物理学家兼第一作者Krishna Shrinivas(Arup Chakraborty实验室的研究生)合作,研究了什么物理作用在起作用。

Shrinivas提出,研究小组应建立一个计算模型,以研究主动转录的RNA与转录蛋白形成的缩合物之间的物理和化学相互作用。该模型的目标不是简单地复制现有结果,而是创建一个平台来测试各种情况。

Shrinivas说:“大多数人研究这类问题的方法是将分子混合物放入试管中,摇晃一下,看看会发生什么。” “这与人们所能想象的在细胞中发生的事情相去甚远。我们的想法是,'我们可以尝试在生物学上研究这个问题吗?这是一个失衡,复杂的过程?”

从物理学的角度研究问题可以使研究人员从传统的生物学方法中退后一步。亨宁格说:“作为一名生物学家,很难提出新的假设,新的方法来理解可用数据中的工作原理。” “您可以进行筛选,可以识别过程中可能涉及的新分子,新蛋白,新RNA,但是您仍然受限于我们对所有这些事物之间相互作用的经典理解。而与物理学家交谈时, “在这个理论领域中,超出了当前数据所能提供的范围。物理学家喜欢考虑在给定某些参数的情况下某些事物的行为。”

一旦模型完成,研究人员就可以询问细胞中可能发生的情况,例如,随着时间的推移以不同的速率产生不同长度的RNA时,凝结物会发生什么?然后再进行实验在实验室的长凳上。亨宁格说:“我们最终将模型和实验很好地融合在一起。” “对我来说,就像模型可以帮助提取此类系统的最简单特征一样,然后您可以在单元格中进行更多的预测性实验,以查看它是否适合该模型。”

负责充电

通过实验室工作台上的一系列建模和实验,研究人员得以证实他们的假设,即RNA对转录的影响是由于RNA分子的高度负电荷所致。此外,据预测,最初低水平的RNA增强,随后更高水平的RNA溶解由转录蛋白形成的缩合物。由于电荷是由RNA的磷酸骨架携带的,因此给定RNA分子的有效电荷与其长度成正比。

为了测试在活细胞中的这一发现,研究人员对小鼠胚胎干细胞进行了工程改造,使其具有发光的冷凝物,然后用化学试剂对其进行处理以破坏转录的延伸阶段。与模型的预测一致,所产生的缺乏冷凝液的RNA分子增加了冷凝液在细胞中的大小和寿命。相反,当研究人员对细胞进行工程改造以诱导产生额外的RNA时,这些位点处的转录缩合物溶解了。Chakraborty说:“这些结果突出了理解非平衡反馈机制如何调节细胞中存在的生物分子缩合物功能的重要性。”

确认这种反馈机制可能有助于回答哺乳动物基因组的一个长期谜团:非编码RNA的目的,该RNA构成了遗传物质的很大一部分。“尽管我们对蛋白质的工作原理了解很多,但仍有数以万计的非编码RNA种类,而且我们不了解大多数这些分子的功能,” Young说。“ RNA分子可以调节转录浓缩物的发现使我们想知道,许多非编码物种是否只是在局部发挥作用,以调节整个基因组中的基因表达。那么所有这些RNA的巨大神秘性都有可能解决。”

研究人员感到乐观的是,了解RNA在细胞中的这一新作用可以为多种疾病的治疗提供参考。共同第一作者奥克苏兹说:“有些疾病实际上是由单个基因表达的增加或减少引起的。” “我们现在知道,如果调节RNA的水平,会对冷凝物产生可预测的影响。因此,可以假设地调高或降低疾病基因的表达,以恢复所需的表达,并可能恢复其表型,为了治疗疾病。”

Young补充说,对RNA行为的更深入了解可以为治疗提供更多信息。在过去的十年中,已经开发出了多种直接成功靶向RNA的药物。Young说:“ RNA是重要的靶标。” “从机械上理解RNA分子如何调控基因表达,弥合了疾病中基因失调与靶向RNA的新治疗方法之间的鸿沟。”

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