骨髓增生性肿瘤(MPN)是血液癌症，其特征在于成熟髓细胞的过量生产，并源于造血干细胞(HSC)中体细胞驱动突变的获得。流行病学研究表明，MPN的实质性遗传成分是已知的最高癌症1。

但是，仅确定了数量有限的遗传风险基因座，导致获得MPN的潜在生物学机制仍不清楚。在这里，通过进行大规模的全基因组关联研究(3,797例病例和1,152,977例对照)，我们确定了17个MPN风险基因座(P <5.0×10 -8)，其中7个以前未曾报告过。我们发现，MPN风险与不同血统的几种造血特征之间存在共享的遗传结构。

在HSC的染色质中，MPN风险变异丰富;并且MPN风险增加与白细胞和其他克隆性造血状态中端粒长度的增加有关—总的说来，MPN风险与HSC的功能和自我更新有关。我们使用基因作图来识别与MPN风险相关的HSC生物学调节剂，并通过针对性的功能变异检测显示CHEK2和GFI1B在改变HSC的功能以赋予疾病风险方面发挥作用。总体而言，我们的研究结果揭示了通过调节HSC功能来遗传MPN风险的先前未曾意识到的机制。