COVID-19大流行凸显了我们微小的遗传差异如何对我们的身体对疾病的反应产生巨大影响。拉霍亚免疫研究所(LJI)的讲师Vivek Chandra博士说：“差异就在我们体内。” “我们可以被相同的细菌或病毒感染，但是我们的疾病进展方式可能非常不同。”

遗传变异很重要，但还有更多的难题。为了真正了解基因如何影响健康，研究人员需要追踪控制基因在体内何时何地表达的开关(也称为“增强子”)。

现在，拉霍亚免疫研究所(LJI)的研究人员已经创建了3-D图，以了解增强子序列和基因如何在几种类型的免疫细胞中相互作用。他们在《自然遗传学》上的新研究为理解个体从哮喘到癌症的风险打开了大门。

新研究的共同作者，LJI副教授Pandurangan Vijayanand博士说：“没有人从技术上或分析上对免疫细胞的这种精确性进行这种定位。”

研究共同资深作者费哈特·艾伊(Ferhat Ay)博士，LJI计算生物学研究所所长助理教授，佐治亚州立大学的助理兼职教授说：“展望未来，我们可以应用该框架来理解许多不同疾病涉及的细胞类型。”加州大学圣地亚哥分校医学院。

这项工作于2020年12月21日发布，是LJI DICE顺式调节相互作用组项目的一部分。

DNA的隐藏玩家

我们中许多人被教导说，细胞具有沿着遗传密码，“读取”基因并制造蛋白质的机制。但是在这个过程中，有两个关键的遗传角色扮演着隐藏的角色。

首先是“发起人”。这些是位于基因前面的遗传密码中的DNA序列。为了使基因受到关注，它需要具有启动子。在2018年，维杰亚南德实验室(Vijayanand Laboratory)发表了一项开创性的细胞研究，揭示了遗传变异对一组人类免疫细胞的影响。这项工作为Vijayanand的团队提供了一个窗口，在该窗口中，遗传变异对于免疫细胞至关重要。

对于这项新研究，钱德拉(Chandra)和LJI生物信息学博士后研究员Sourya Bhattacharyya博士共同研究了重要基因序列的靶基因，即“增强子”。增强子用作以细胞特异性方式打开基因的特异性开关。

Vijayanand说：“人们发现了很多这样的开关，但是要知道哪个开关与哪个基因连接并不容易。”

研究人员将这种情况与搬进新房子进行了比较，在新房子里，您不知道哪个电灯开关控制哪个电灯，但规模更大。可能会有一百万个开关，而且它们控制的灯可能相距一英里。

艾伊说：“我们真的很想弄清楚接线。”

建立3D遗传图谱

科学家们使用了全基因组映射技术，最终看到了灯和开关之间的连线。他们知道，无论增强子在DNA代码中有多远，它都需要找到一种在物理上接近其控制的启动子的方法。研究小组的新3D图谱显示了DNA链的一部分上的增强子实际上是如何环绕而遇到启动子的。

令他们惊讶的是，研究人员将基因与DNA序列中很远的增强子相连。以分子规模思考，对于某些基因，增强子出现在数英里之外。Chandra博士说：“迄今为止，已经发现并验证了这种超长距离连接的少数例子。” Chandra博士进行了基因组编辑实验(CRISPR)，从而验证了论文中的某些发现。

当然，增强子序列也由DNA字母组成。这项新的研究表明，增强子序列的变异实际上可以使“开关”失去作用，或削弱“接线”，从而导致在正确的细胞类型中打开正确的基因的问题。利用他们的新地图，研究人员可以预测这些开关中的DNA序列变化是否会增加人的疾病风险。

就像遗传学中的一切一样，甚至启动子也比科学家们意识到的要复杂。这项新工作表明，某些“关闭”的启动子序列(以前被认为无能为力)实际上是在打开DNA序列中较远的基因。“它们可能与您意想不到的其他基因有关，”艾伊说。

这一发现意味着研究人员可能需要改变他们对基因调控的看法。当研究人员发现与疾病有关的遗传变异时，他们通常会去寻找附近的基因。现在，他们将需要使用不同的工具来寻找散布在基因组中的潜在靶基因。

费哈特说：“从事各种疾病的人们正在完全重新考虑他们如何找到变异体以及与之相关的基因。”

LJI团队将提供帮助。他们在免疫细胞中的发现将通过DICE(免疫细胞表达数据库，数量性状位点的表达和表观基因组学)数据库在线公开提供。

这项新研究还显示了如何在其他细胞类型上使用相同的方法。“接下来的步骤是无止境的，”维杰亚南德说。